contraccezione ormonale orale

30 Giugno 2019 0 Di Alessandro Livi

La nascita della contraccezione ormonale è stata una delle più importanti scoperte scientifiche del ‘900. Nel 1959 Gregory Pincus sulla rivista Science pubblica un articolo dal titolo Effectiveness of an oral contraceptive in cui descrive l’efficacia di un farmaco  estro-progestinico impiegato a scopo contraccettivo. Nel 1960 il primo estro-progestinico a scopo anticoncezionale iniziò ad essere venduta negli USA con il nome di Enovid e dal 1961 si diffuse anche in  Europa con il nome Anovlar. In Italia ne fu fu autorizzata la vendita nel 1967, inizialmente per fini esclusivamente terapeutici; solo nel 1976 il ministro della Sanità abrogò le norme che vietavano la vendita della pillola anticoncezionale.

Per rendere accettabile la contraccezione orale alle donne, ai medici e all’opinione pubblica si decise che il ciclo di somministrazione degli anticoncezionali orali dovesse imitare il ciclo mestruale naturale, con un ciclo di 21 giorni di terapia seguiti da una pausa di 7 giorni senza pillola. Questa decisione non aveva basi biologiche ed è stata una scelta del tutto culturale venendo accettata e praticata  per decenni senza essere messa in discussione.

Nel corso degli ultimi anni sono state apportate molte modifiche ai contraccettivi orali per migliorare la loro efficacia, accettabilità e tollerabilità.

Le donne oggi hanno la possibilità di utilizzare nuovi tipi di associazioni per via orale, che differiscono da quelli tradizionali in termini di dosaggi ormonali, lunghezza del ciclo e intervalli liberi da ormoni. Sono stati inoltre generati nuovi contraccettivi ormonali con una varietà di sistemi di rilascio differenti dalla via orale, come i dispositivi iniettabili, impiantabili, transdermici e transvaginali in modo tale che la donna possa trovare il metodo che soddisfi al meglio le sue necessità.

L’assunzione della pillola per via orale è la forma di contraccezione più diffusamente utilizzata.
L’efficacia del metodo contraccettivo si misura con l’indice di Pearl: è un valore numerico che va da 1 a 100 e indica il numero di gravidanze nell’arco di un anno in 100 donne che utilizzano lo stesso metodo; quanto più è basso l’indice di Pearl, tanto più è elevata l’efficacia contraccettiva.

I Contraccettivi, se usati correttamente, hanno una elevatissima efficacia contraccettiva (indice di Pearl: 0.02-0.8).

L’occorrenza di gravidanze è spesso conseguente ad una dimenticanza nell’assunzione della pillola. La mancata assunzione di una compressa all’inizio del ciclo espone ad un rischio di gravidanza maggiore rispetto ad una dimenticanza che avvenga alla fine del ciclo che, invece, più che incidere sulla contraccezione, può determinare sanguinamenti irregolari.

L’efficacia contraccettiva, inoltre, può essere ridotta nel caso di patologie dell’apparato digerente o di assunzione di farmaci che, in qualche modo, ne alterano l’assorbimento intestinale.

Tenuto conto della fisiologia del ciclo mestruale, l’efficacia è legata alla capacità di interferire a più livelli sulla funzione riproduttiva femminile:
• blocco della secrezione delle gonadotropine FSH ed LH (ormoni secreti dalla ipofisi che stimolano la secrezione estro-progestinica) e di conseguenza dell’ovulazione;
• incremento della viscosità e della cellularità del muco cervicale dovuti all’effetto del progestinico rendendo impenetrabile il passaggio nell’utero degli spermatozoi;
• riduzione dell’attività proliferativa dell’endometrio (la mucosa che riveste l’utero) per induzione di una precoce attività secretoria.
• alterazione della motilità tubarica.

In particolare l’effetto contraccettivo si realizza attraverso  l‘estrogeno  che agendo tramite la soppressione della secrezione di FSH inibisce  la maturazione dei follicoli mentre il progestinico, sopprimendo il picco di LH, inibisce l’ovulazione.

Le diverse preparazioni presenti in commercio si differenziano per:
– utilizzo singolo (solo progestinico) o in associazione (estroprogestinici);
– formulazione farmacologica (monofasica o polifasica);
– differente dosaggio e tipo di estrogeni;
– differente progestinico;
– differenti regimi di somministrazione;
– differente via e modalità di somministrazione;
– utilizzo come contraccezione di emergenza.

I contraccettivi orali possono essere classificati:

In base al dosaggio estrogenico:
– Medio/Alto dosaggio (50 mcg)
– Basso dosaggio (30 mcg)
– Bassissimo dosaggio (20 mcg)
– Ultraridotto (15 mcg)
– Naturale  (2-3 mg)
Nel corso degli anni la dose di estrogeni contenuta nei preparati estroprogestinici è stata progressivamente ridotta, con lo scopo di ridurre il rischio cardio-vascolare. L’estrogeno maggiormente utilizzato è l’etinil-estradiolo (EE), a dosaggio variabile da 15 a 35 mcg; i preparati a basso dosaggio sono quelli contenenti meno di 30 mcg di EE.

In base al tipo di progestinico:
prima generazione: Noretindrone acetato, Noretisterone, Etinodiolo diacetato, Linestrenolo, Noretinodrel;
seconda generazione (ad attività androgenica): Norgestrel, Levonorgestrel;
terza generazione (privi di attività androgenica): Desogestrel, Gestodene, Norgestimate;
ad attività anti-androgenica: Ciproterone acetato, Medrossiprogesterone acetato e Clormadinone acetato (derivati del 17-OH progesterone), Drospirenone, Dienogest;
ad attività anti-mineralcorticoide: Drospirenone.

In base allo schema posologico:
monofasica a 21 giorni: il dosaggio ormonale è costante per tutta la durata del ciclo. Tutte le pillole sono uguali tra di loro e devono essere assunte per 21 giorni consecutivi con sospensione di 7 giorni, durante i quali compare un flusso simil-mestruale;
monofasica a 24 giorni: il dosaggio ormonale è costante per tutta la durata del ciclo. La pillola deve essere assunta continuativamente ma solo le prime 24 pillole contengono ormoni, le rimanenti sono placebo;
bifasica: i dosaggi di estrogeno e progestinico non sono costanti, perché nei primi 7 giorni è più alto il dosaggio estrogenico, nei successivi 15 giorni è più elevato quello progestinico. Le pillole sono colorate in modo diverso;
trifasica: contiene tre diversi dosaggi di estrogeno e progestinico. L’estrogeno è inizialmente basso per 6 giorni, più alto nei successivi 5 giorni, per poi tornare ai livelli di partenza negli ultimi 10 giorni; il progestinico invece incrementa costantemente nelle tre fasi di dosaggio. Le pillole sono colorate in modo diverso;
continuativa 3/6 mesi: Nelle situazioni in cui sia necessario ridurre la sindrome premestruale, la dismenorrea, l’emicrania o la durata del sanguinamento mestruale, è possibile l’assunzione in continuo dell’estro-progestinico. La FDA (ente regolatorio del Ministero della Salute statunitense) ha infatti approvato nel 2003 l’utilizzo dello schema continuo con 84 compresse ( EE 30 mcg/Levonorgestrel (LNG) 0.15 mg) e 7 di placebo e nel 2007 lo schema annuale con EE 20 mcg/LNG 0.09 mg in 28 compresse assunte 365 giorni all’anno senza sospensione con conseguente amenorrea.

Il regime di somministrazione può essere adattato in base alle richieste della paziente: accanto ai sistemi tradizionali, consistenti in un periodo di 21  giorni di ormoni seguiti da 7 giorni di intervallo senza ormoni, esistono nuovi contraccettivi orali che offrono un periodo più breve senza ormoni fino ad arrivare a un utilizzo in continuo  per obiettivi terapeutici o di convenienza per la donna.

Per ridurre gli effetti collaterali nel tempo si è operata una progressiva riduzione della componente estrogenica e l’introduzione di molecole progestiniche con migliore profilo clinico-metabolico. Per le pazienti che presentano controindicazioni all’utilizzo degli estrogeni (rischio cardio-vascolare, emicrania con aura, patologie autoimmuni, morbo di Crohn o Retto-colite di grado severo, nefropatie con rischio ipertensivo, allattamento), è possibile utilizzare un prodotto a base di solo progestinico per via orale (Desogestrel 75 mg). Si tratta di un regime di somministrazione continuativo (28 pillole contenenti solo il progestinico) che deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora. L’indice di Pearl è identico a quello delle formulazioni estro-progestiniche. Questo tipo di contraccezione è gravato dagli stessi effetti collaterali dei progestinici, tra cui sanguinamenti irregolari.

Tutte le combinazioni ormonali contraccettive sono altamente ed ugualmente efficaci nel prevenire la gravidanza, a patto che vengano usate correttamente seguendo le istruzioni.

In passato la FDA poneva come limite di età di utilizzo dei contraccettivi 35 anni per donne fumatrici e 40 anni per le non fumatrici. Nel 1989 tale limitazione è stata rimossa e pertanto l’utilizzo di questi farmaci può essere applicato a tutte le donne con una personalizzazione della prescrizione fino all’età peri-menopausale.

La scelta del giusto metodo contraccettivo non può prescindere dalla valutazione dello stato generale di salute della paziente, pertanto deve essere eseguita un’accurata valutazione per l’identificazione di eventuali fattori di rischio.

La valutazione medica si basa su:

  • raccolta dell’anamnesi familiare e personale e della storia clinica per evidenziare la presenza di fattori di rischio personali o familiari che impongano particolari precauzioni nell’uso;

  • la misurazione della pressione arteriosa per identificare le donne con ipertensione non nota.

L’anamnesi personale e familiare è essenziale per  mettere in luce eventuali patologie e/o condizioni che possano favorire fenomeni trombo-embolici:

  • malattie cardiovascolari;

  • dislipidemia

  • diabete

Nel caso in cui un’attenta valutazione anamnestica individui pazienti a rischio elevato si procede con esami ematochimici come la ricerca degli indicatori di trombofilia.

Dopo aver valutato clinicamente la paziente si procede alla definizione della categoria di rischio. Come anche riportato dalle Linee Guida della Regione Lazio del 2017 sulla prescrizione dei contraccettivi, in assenza di precise indicazioni cliniche o anamnestiche, non è necessario eseguire esami ematochimici prima della prescrizione iniziale dei contraccettivi ormonali.

Il CDC (Centers for Disease Control) nel 2016   ha modificato le tavole precedenti della WHO per i criteri di eleggibilitá alla contraccezione.

Su questa base, si sono definite le condizioni che rendono inaccettabile il rischio legato all’assunzione di estro-progestinici (controindicazioni assolute):

  • età >35 anni in paziente fumatrice di >15 sigarette al giorno;

  • gravidanza;

  • molteplici fattori di rischio per patologia cardiovascolare (età avanzata, fumo, diabete, ipertensione);

  • ipertensione arteriosa (sistolica =160 mmHg o diastolica =100 mmHg) non controllata dalla terapia o con presenza di danno d’organo;

  • tromboembolismo venoso pregresso o in atto;

  • mutazioni trombogeniche note;

  • ischemie miocardiche note;

  • malattia cerebrovascolare pregressa o in atto;

  • patologie valvolari cardiache, ipertensione polmonare, alto rischio di fibrillazione atriale, storia di endocardite batterica (anche subacuta);

  • LES (Lupus eritematoso sistemico) in fase attiva o diabete da più di 20 anni con compromissione d’organo;

  • emicrania con aura (ogni età);

  • cancro alla mammella (non è controindicato nella neoplasia benigna o nella storia familiare di patologia mammaria);

  • cirrosi;

  • adenoma epatocellulare o epatoma maligno;

  • obesità con BMI > 40 kg/m2.

Vanno usati con cautela, e richiedono accertamenti e/o monitoraggio, nonché la scelta di una particolare molecola o formulazione in queste situazioni (controindicazioni relative):

  • quando vi sia l’associazione di due o più fattori di rischio tra questi: fumo (<15 sigarette/die), età >35 anni, diabete, ipertensione controllata con i farmaci, obesità (BMI < 40 Kg/ m2 );

  • dislipidemia familiare: È consentito l’uso della pillola con colesterolo LDL <160 mg/dl e trigliceridi <250 mg/dl. Monitoraggio di laboratorio a 3-6 mesi;

  • ipertensione controllata dalla terapia, in assenza di altri fattori di rischio cardiovascolare;

  • LES e malattie reumatiche autoimmuni non in fase attiva, senza positività per anticorpi antifosfolipidi (LAC/ACA/antiBeta2GPI);

  • familiarità per eventi tromboembolici o anamnesi positiva per flebiti superficiali ricorrenti. In questo caso effettuare la ricerca di difetti ereditari della coagulazione (eventi tromboembolici venosi in parenti di primo grado di età inferiore a 45 anni o eventi arteriosi in parenti di primo grado di età inferiore a 35 anni);

  • emoglobinopatie (talassemia major, drepanocitosi);

  • eventi ostetrici avversi: poliabortività, preeclampsia severa, grave IUGR, distacco di placenta, morte endouterina. La possibile associazione con la trombofilia ereditaria o con la presenza di anticorpi antifosfolipidi, pur in assenza di consenso unanime tra gli esperti, consiglia di richiedere lo studio della trombofilia ereditaria ed acquisita;

  • post-partum con allattamento al seno;

  • colestasi ormono-dipendente /patologia delle vie biliari sintomatica;

  • terapia antiepilettica o antibiotica o antivirale con farmaci che interferiscono con il metabolismo dei contraccettivi orali;

  • intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata: utile la sospensione della pillola almeno un mese prima.

Il World Health Organization sottolinea che non è necessario prescrivere esami ematochimici periodici di controllo, pertanto le linee guida consigliano controlli successivi annuali o anche più ravvicinati in presenza di fattori di rischio o per altre esigenze cliniche.
Non esistono dimostrazioni di evidenza che le sospensioni periodiche del contraccettivo ormonale siano di qualche utilità per la salute della donna,
anzi potenzialmente aumentano il rischio tromboembolico.

Non è necessario sospendere il contraccettivo ormonale mesi prima della ricerca di una gravidanza.

Al giorno d’oggi quindi il contraccettivo è diventato uno strumento indispensabile per una corretta pianificazione familiare e favorisce una migliore salute riproduttiva della donna, consentendo di evitare gravidanze indesiderate e quindi di ricorrere all’aborto volontario. Inoltre, favorisce l’emancipazione femminile permettendo una contraccezione sicura e consentendo di modulare la propria sessualità senza i timori della gravidanza non voluta, utilizzando un metodo reversibile, efficace, ben tollerato e sicuro.

Uno dei più importanti effetti conseguenti all’introduzione della contraccezione ormonale è rappresentato dalla riduzione del tasso di interruzione volontaria di gravidanza (IVG). I dati di tutto il mondo dimostrano che l’unico modo per ridurre l’aborto volontario è quello di prevenire le gravidanze non desiderate con una buona contraccezione.

Nonostante ciò attualmente solo un quarto della popolazione italiana tra i 15 e i 54 anni ricorre alla pillola anticoncezionale.

Secondo i risultati di uno studio presentato nel 2016 dalla Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia (SIGO) il 25% delle donne italiane in età fertile utilizza metodi poco sicuri per evitare una gravidanza indesiderata: il 18% ricorre al coito interrotto, il 4% si affida ai metodi naturali e il 3% al caso o altri rimedi. In particolare, risultano a rischio le classi di età più giovani: il 42% delle ragazze di età inferiore ai 25 anni non ha utilizzato alcun metodo contraccettivo durante la prima esperienza sessuale e solo il 43% ha fatto ricorso al preservativo.

Ma anche tra le donne che utilizzano il contraccettivo orale vi è un alto numero di esse che interrompe  l’assunzione entro un anno come riferisce uno studio condotto dal   Ministero della Salute secondo il quale si arriva ad una percentuale del 32,7%.

Secondo uno  studio italiano pubblicato sul The European Journal of Contraception e Reproductive Health  è emerso che il 35% delle pazienti aveva interrotto la contraccezione ormonale, di cui il 28% per mancata compliance o per effetti collaterali correlati al metodo.

Gli effetti collaterali responsabili dell’interruzione nella maggior parte delle donne sono risultati essere:

  • sanguinamento irregolare,

  • aumento ponderale,

  • cefalea,

  • disturbi gastrointestinali e

  • calo della libido.

Solo il 4,4% delle donne ha interrotto il metodo contraccettivo per effetti collaterali maggiori rappresentati da trombosi venosa profonda, alterazione dei parametri coagulativi, dislipidemia, reazioni allergiche, debolezza e crampi o per motivi medici.

Il vantaggio della riduzione del dosaggio estrogenico ha ridotto sensibilmente gli effetti collaterali estrogeno-dipendenti  mentre,  come  le formulazioni più recenti hanno dimostrato,  con le bassissime dosi di progestinico si viene ad esercitare un buon controllo del ciclo, con un’incidenza di spotting decisamente bassa tanto da non influenzare in maniera sensibile l’assunzione della pillola e portare alla sua interruzione.

Le modifiche che sono state apportate ai vari regimi, dosaggi e componenti lungo il corso degli ultimi decenni, sono state intraprese per migliorare la tollerabilità e aumentare la probabilità di corretta utilizzazione per migliorare l’efficacia contraccettiva, minimizzando gli effetti avversi e massimizzando i benefici non contraccettivi.

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