marcatori tumorali circolanti: cosa sono e quando è utile effettuarli

17 Aprile 2018 0 Di Alessandro Livi

Si definisce marcatore tumorale circolante ogni segnale biochimico, misurabile nei liquidi corporei (sangue, urina, liquor cefalo-rachidiano etc) potenzialmente correlato alla presenza di una neoplasia o alle modificazioni indotte dalla terapia. I marcatori circolanti utilizzati nella pratica clinica trovano impiego principalmente come marcatori diagnostici (prevalentemente per la diagnosi di ricaduta durante il follow up) e come marcatori prognostici in un numero limitato di neoplasie.

Da un punto di vista pratico, è opportuno distinguere anche  fra:

  • marcatori indicati in un solo tipo di neoplasia (es; PSA nel carcinoma della prostata, Tireoglobulina (TG) nel tumore differenziato della tiroide, CA 15.3 nel tumore della mammella, etc);
  • marcatori indicati in un numero limitato di tumori caratterizzati da un tipo istologico comune (tumori germinali del testicolo e dell’ovaio);
  • marcatori espressi da più neoplasie.

Nel 1847, il medico e chimico inglese Henry Bence Jones descrisse le proprietà termiche uniche di una proteina trovata nelle urine di un suo paziente e il suo importante ruolo nel Mieloma  Multiplo. La proteina di Bence-Jones è stato il primo marcatore utilizzato nella diagnosi di una malattia ed è tuttora un marcatore chiave, diagnostico e prognostico, per il Mieloma ed altre neoplasie ematologiche.

Negli anni Settanta vengono introdotti i primi metodi di rilevazione (detti immunometrici) per il dosaggio di numerosi marcatori, quali l’alfa-fetoproteina (AFP), l’antigene carcinoembrionario (CEA), l’antigene carboidratico 125 (CA125), l’antigene carboidratico 19.9 (CA19.9) e, tra l’altro, si avanza la possibilità che l’uso dei marcatori tumorali circolanti possa consentire la diagnosi precoce di numerose neoplasie.

Negli anni Ottanta grazie alla disponibilità degli anticorpi monoclonali, vengono identificati nuovi marcatori e messi a punto dosaggi immunometrici più sensibili e specifici. L’uso dei marcatori tumorali si diffonde e diventa routine.

Alla fine degli anni Ottanta ed inizio Novanta  emergono due ordini di criticità comuni alla maggior parte dei marcatori:

  • mancanza di specificità per la diagnosi di cancro;
  • bassa probabilità che un tumore iniziale produca e rilasci quantità significative di marcatore.

L’evidenza di queste limitazioni ridimensiona il potenziale ruolo diagnostico  dei “marcatori tumorali” circolanti.

Ad oggi i marcatori tumorali circolanti correntemente impiegati nella pratica clinica comprendono una varietà di molecole che sono prevalentemente utilizzati per la diagnosi di ricaduta ed il monitoraggio della neoplasia e definiti pertanto  “marcatori associati alla estensione della neoplasia”. Per alcuni tipi di tumore ci sono marcatori che hanno un ruolo anche in fase di stadiazione iniziale in quanto possono avere valore prognostico.

Grado di sensibilità e specificità  dei marcatori tumorali circolanti.

I marcatori circolanti possono essere espressi e rilasciati anche da tessuti e organi in condizioni di normalità o quando affetti da patologie non neoplastiche. Per tale ragione, i livelli circolanti di numerosi marcatori possono variare indipendentemente dalla presenza di una neoplasia per eventi fisiologici, patologie non oncologiche o interventi medici. Per evitare interpretazioni fuorvianti del dato, il medico deve tenere conto della eventualità di possibili valori spuri dovuti a ragioni non oncologiche sia quando prescrive la determinazione di un marcatore tumorale, sia quando ne interpreta i risultati.

Alcuni esempi:

  • Specifiche condizioni cliniche come l’ittero, che può indurre incrementi dei livelli del CA19.9 dell’ordine di centinaia o migliaia di unità, l’ascite, che può causare innalzamenti del CA125 di centinaia di unità e una comune prostatite che può determinare un marcato aumento del valore del PSA.
  • L’impiego di farmaci di uso comune (v. aspirina, tachipirina etc);
  • abitudini di vita (l’alcool e le sigarette);
  • abitudini alimentari  (banana, pompelmo, kiwi, avocado, prugne, melone, frutta secca, datteri, melanzane, pomodoro, formaggi stagionati, miele);
  • patologie non oncologiche (malattie d’organo o sistemiche). Per quanto riguarda le patologie d’organo, si è già detto che spesso i marcatori sono elevati in patologie non tumorali dell’organo o del distretto per le quali si chiederebbe al marcatore di essere d’aiuto nella diagnosi differenziale verso il tumore, limitando così di molto le possibilità di impiego dei marcatori come strumento diagnostico. Le patologie sistemiche possono determinare incrementi di più marcatori, in relazione alla patologia di base più che all’organo che produce prevalentemente il marcatore. Per esempio, in caso di insufficienza epatica o renale si può verificare una riduzione del metabolismo o della clearance di numerosi marcatori, con conseguente aumento dei livelli circolanti. Analogamente, le malattie autoimmuni, attraverso la produzione di anticorpi anomali, possono provocare interferenze nei metodi di dosaggio di numerosi marcatori e portare a risultati spuri.  Pur senza entrare nei dettagli tecnici, oltre alle variazioni dovute a cause cliniche, valori alterati di un marcatore posso essere dovuti anche ad  interferenze con il metodo di dosaggio da parte di sostanze presenti nel campione.

Per limitare il rischio di interpretazioni fuorvianti di un risultato sono utili alcuni accorgimenti:

  • considerare l’esistenza di possibili cause non neoplastiche di incremento delle concentrazioni ematiche del marcatore;
  • considerare tutte le condizioni morbose di cui il paziente è affetto;
  • considerare le terapie in atto o pregresse;
  • eseguire il prelievo del campione di sangue per il dosaggio dei marcatori prima di ogni altra manovra diagnostica invasiva o cruenta da effettuare sul paziente;
  • ottenere sempre un valore basale del marcatore prima di qualsiasi intervento terapeutico;
  • eseguire la determinazione di marcatori prima di ogni ciclo di terapia antitumorale;
  • considerare i fattori analitici che possono essere causa di valori spuri;
  • confermare sempre con un successivo prelievo un valore considerato patologico prima di eventuali decisioni cliniche.

Appropriatezza nella prescrizione dei marcatori tumorali circolanti nella pratica clinica.

La prescrizione dei marcatori in Italia risulta maggiore di quanto presupporrebbe l’epidemiologia dei tumori solidi, suggerendo una inappropriatezza prescrittiva per eccesso, con conseguente elevato rischio di sovradiagnosi. L’impiego dei marcatori in oncologia è quindi esempio di come uno strumento importante per un’ottimale gestione del paziente venga frequentemente usato in modo improprio. E’ fondamentale avere presente che l’utilità dei marcatori varia nei diversi momenti clinici in cui viene affrontata la malattia neoplastica.

Questo comporta un elevato numero di falsi positivi e un alto rischio di sovradiagnosi.

Per “sovradiagnosi” si intende la diagnosi di una situazione patologica o di una anomala che NON è associata a un reale rischio per la salute; per “falso positivo” si intende il riscontro di valori positivi in persone che NON hanno la patologia cercata. Entrambe le condizioni comportano conseguenze significative sia per il singolo individuo sia per il sistema sanitario, in quanto inducono necessariamente ulteriori esami per confermare o escludere una possibile diagnosi di tumore; questo genera ansia, causa costi non necessari (diretti, indotti, indiretti) e sovraccarico delle strutture sanitarie, e comporta un rischio di danni iatrogeni

Perchè si ricorre ad una iperprescrizione dei marcatori tumorali?

Numerosi fattori contribuiscono a indurre una prescrizione di marcatori tumorali superiore a quanto appropriato, fra i quali il timore del medico di “mancare” una diagnosi, il bisogno di rassicurazione del paziente, il fatto che il marcatore è un test poco invasivo e facilmente disponibile (è opportuno sottolineare che nel caso di test di laboratorio non esiste l’effetto deterrente dei tempi di attesa che si associa ad altri interventi diagnostici), la fiducia acritica nelle nuove tecnologie, l’attitudine a ritenere che “di più è meglio”. L’alto tasso di prescrizione rispetto a quanto raccomandato dalle linee guida mette quindi in evidenza una complessiva inefficacia del percorso di trasferimento della conoscenza dai risultati della ricerca alla pratica clinica.

Ma quando è appropriato e quando no valutare i marcatori tumorali?

I marcatori non devono essere usati per lo screening di una popolazione asintomatica. Data la bassa specificità dei marcatori oggi disponibili sarebbe inaccettabilmente alto il numero di falsi positivi (pazienti senza tumore con marcatore positivo) sui quali dovrebbero inevitabilmente essere eseguite ulteriori indagini.
Negli ultimi anni si è posta molta enfasi sul possibile impiego del PSA per lo screening del cancro della prostata e del CA125 per quello del cancro dell’ovaio. Gli studi controllati e randomizzati finora condotti per valutare il ruolo di questi marcatori non hanno rilevato vantaggi in termini di riduzione della mortalità per i soggetti sottoposti a screening, mentre hanno mostrato un importante tasso di sovradiagnosi. Pertanto, la conduzione di programmi di screening basati sui marcatori deve essere fortemente scoraggiata al di fuori di un ambito di ricerca.

Nell’ambito della diagnosi  di alcune neoplasie comuni i marcatori possono essere considerati nel percorso diagnostico come nel caso ad esempio del CA125 per le neoplasie epiteliali dell’ovaio, del PSA per l’adenocarcinoma della prostata e dell’ alfa feto proteina  (AFP) nell’epatocarcinoma, tenendo però ben presente che essi non possono essere utilizzati come unico criterio decisionale, ma devono essere associati a tecniche di imaging (TAC, RMN etc).

L’utilizzo dei marcatori nella diagnosi di tumore in un paziente con sintomi aspecifici (calo ponderale, astenia, sintomi neurologici sospetti) rappresenta una condizione molto frequente di impiego inappropriato di marcatori tumorali, spesso anche usati in batteria. La motivazione di questo tipo di utilizzo è legata sia alla preoccupazione del medico di mancare una diagnosi critica, sia al bisogno del paziente di sentirsi rassicurato.
In questo scenario i marcatori sono inutili perché non hanno caratteristiche di sensibilità e specificità adeguate a rispondere al quesito clinico.
Infatti livelli elevati di uno o più marcatori sono perfettamente compatibili, come visto,  con numerose malattie non neoplastiche, mentre un valore negativo di uno o anche di tutti i marcatori eventualmente prescritti non esclude in alcun modo la possibilità che il paziente possa avere una neoplasia.

Per molte fra le più comuni neoplasie, le metastasi multiple sono spesso causa di elevazione dei livelli ematici di numerosi marcatori associati solo genericamente al tipo cellulare da cui ha avuto origine la neoplasia stessa. In tali situazioni l’impiego dei marcatori non è in grado di dirimere il quesito clinico sulla sede di partenza delle metastasi. L’uso dei marcatori può invece essere di aiuto per identificare il tumore di partenza nel caso di metastasi che originano da neoplasie per le quali esistono marcatori con specificità tessutale, come il PSA per il cancro della prostata o la tireoglobulina per il cancro differenziato della tiroide.

Informazioni utili che i marcatori forniscono in caso di diagnosi di tumore già accertato.

In un paziente in cui è posta diagnosi di tumore, la determinazione dei marcatori può essere considerata con i seguenti obiettivi:

  • Disporre di un valore basale prima di qualsiasi terapia con il quale confrontare eventuali successive determinazioni.
  • Avere indicazioni indirette sulla estensione della malattia, dal momento che i livelli ematici di pressoché tutti i marcatori sono direttamente proporzionali alla quantità di tessuto tumorale presente. Valori basali
    elevati, e confermati, di un marcatore possono suggerire una malattia estesa. Livelli nella norma del marcatore non hanno invece un valore altrettanto affidabile per escludere la malattia disseminata. Infatti,
    per la maggior parte delle neoplasie valori normali di marcatori sono descritti in percentuali non trascurabili di casi con malattia avanzata (fa eccezione il carcinoma della prostata: numerose linee guida riportano una probabilità di metastasi ossee inferiore all’1% quando il PSA sia inferiore a 10 ng/ml).
  • Avere indicazioni prognostiche aggiuntive. In alcune neoplasie, livelli pre-operatori elevati di alcuni marcatori (per esempio CEA nel carcinoma del colon, AFP nell’epatocarcinoma) sarebbero correlati a una prognosi peggiore anche dopo stratificazione per stadio.

I marcatori nel follow-up.

Nel follow up dopo il trattamento con intenti curativi del tumore primitivo, il dosaggio dei marcatori circolanti è raccomandato quando siano disponibili terapie efficaci per la malattia avanzata, come per esempio per il tumore del testicolo,  dell’ovaio e della tiroide. Nel tumore della prostata, il PSA è raccomandato per il monitoraggio a lungo termine in quanto un suo incremento è un indicatore surrogato di possibile successiva progressione clinica e un tempo di duplicazione rapido è un indice prognostico negativo; il PSA è quindi uno strumento importante nella gestione del paziente in follow up per una neoplasia della prostata. Nel carcinoma del colon è raccomandato l’uso del CEA nel follow up in quanto consente di identificare e trattare precocemente una eventuale ricaduta epatica singola, con un vantaggio dimostrato in termini di riduzione di mortalità.
In numerose altre neoplasie (per esempio della mammella,  del polmone, dello stomaco) l’impiego dei marcatori durante il follow up non ha mostrato vantaggi in termini di riduzione della mortalità. Pertanto la comunità scientifica è oggi orientata verso una strategia minimalista di follow up e numerose linee guida raccomandano di non utilizzare i marcatori nel monitoraggio dei pazienti asintomatici e di limitarne eventualmente l’uso nel caso di sospetta ricaduta.

In definitiva:

  • in fase diagnostica, i marcatori raccomandati non devono essere usati autonomamente, ma sempre in associazione a tecniche di imaging e seguiti dal riscontro bioptico in caso di sospetto confermato;
  • in nessuno scenario clinico e per nessuna neoplasia il risultato del marcatore può essere utilizzato come unico criterio per prendere decisioni terapeutiche, piuttosto deve essere considerato un orientamento meritevole di verifiche sulla base di dati clinici e di diagnostica per immagini;
  • in nessun caso appare appropriato utilizzare i marcatori nei processi di screening o come approfondimento diagnostico di sintomi aspecifici.

    

                                 

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